原创 郭澜 | 中华皮肤科杂志
瘙痒显著影响患者的生活质量。目前瘙痒的发生机制尚未完全明确，推测与神经肽及神经生长因子的释放、瞬时受体电位离子通道的激活、炎性因子的释放等多种因素相关。传统抗组胺药物对部分患者疗效不佳。本文概述目前几种针对瘙痒发生机制通路中重要分子的新型药物，为治疗瘙痒提供新的思路和视角。
治疗瘙痒的小分子/生物制剂药物研究进展
一、神经激肽受体1（NK-1R）拮抗剂
NK-1R为P物质（substance P）最具亲和力的受体。P物质是肽能神经元所释放的一种神经肽，是皮肤中促进炎性反应的重要介质，其与角质形成细胞和成纤维细胞上NK-1R的结合可刺激γ干扰素、白细胞介素（IL）-1β和IL-8的释放。同时，NK-1R的激活可导致肥大细胞脱颗粒，引起组胺、肿瘤坏死因子α和血管内皮生长因子等释放，引起血管扩张和产生神经源性炎症，在临床上表现为瘙痒。
1. 阿瑞匹坦（MK-869）：是一种高选择性NK-1R拮抗剂，基于P物质在瘙痒信号传导和皮肤炎症中的重要作用，尝试将该药用于瘙痒治疗。一项针对应用酪氨酸激酶抑制剂或抗表皮生长因子受体单抗治疗肿瘤过程中重度瘙痒的前瞻性研究显示，45例患者口服阿瑞匹坦（第1天予125 mg、第3天80 mg、第5天80 mg）1周后中位瘙痒视觉模拟评分（VAS）显著下降，且仅有13%的患者复发。随后有更多的临床试验研究其对不同皮肤病相关瘙痒的疗效。
2. serlopitant（MK-0594）：是一种口服小分子选择性NK-1R拮抗剂。一项Ⅱ期多中心随机对照临床试验（RCT）纳入传统治疗无效的重度慢性瘙痒患者257例，分别予0.25、1、5 mg serlopitant或安慰剂每日1次，连续6周。结果显示，和安慰剂组相比，1 mg和5 mg serlopitant治疗组的VAS评分明显降低，最常见不良反应为嗜睡和腹泻。对结节性痒疹所致瘙痒，serlopitant同样具有良好的疗效与安全性。
Chiou等报道14例患者分别予serlopitant（5 mg/d）或安慰剂治疗8周，治疗组数字评价量表（numerical rating scale，NRS）评分改善优于对照组，但差异未见统计学意义。
一项Ⅱ期RCT纳入204例基线瘙痒NRS至少7分的银屑病患者，予serlopitant（5 mg/d）或安慰剂治疗8周。治疗组NRS改善达4分的患者较安慰剂组更多（P < 0.05）。不良反应发生率低（4.9%），最常见的不良反应为头痛、腹泻和鼻咽炎。
3. tradipitant（VLY-686）：为新型NK-1R拮抗剂。一项纳入375例患者的Ⅲ期RCT证明，该药对轻度AD患者瘙痒有显著疗效，72.5%的患者瘙痒NRS改善大于4分，和安慰剂组相比差异有统计学意义。不良反应发生率低，均为轻至中度。
二、原肌球蛋白相关激酶A（TrkA）拮抗剂
TrkA是神经生长因子的高亲和力受体，表达于多数表皮下神经纤维，其与神经生长因子结合，促进皮肤末梢感觉神经的分生和敏化，从而参与皮肤慢性瘙痒。
CT327是一种新型外用选择性TrkA抑制剂，通过与TrkA的胞内激酶结构域结合，抑制神经生长因子途径而发挥抗瘙痒效应。一项Ⅱb期RCT纳入108例中度及以上瘙痒的银屑病患者，分别予0.05%、0.1%和0.5%的CT327和赋形剂外用8周，其中0.05%和0.5%组的VAS改善具有统计学意义。
三、瞬时受体电位M8通道（TRPM8）激动剂
TRPM8是皮肤感知冷觉的主要受体，低温通过作用于表达TRPM8的传入神经元抑制组胺能及非组胺能瘙痒通路。近年来Ständer等研制出一种新型复合长效TRPM8激动剂，为1%的（1R，2S，5R）-N-（2-（2-吡啶基）乙基）-2-异丙基-5-甲基环己甲酰胺与1.5%的薄荷氧基丙二醇的外用复合制剂，并通过RCT证实了该药对皮肤瘙痒的疗效。70例基线NRS大于3分的瘙痒患者分别使用该药或其赋形剂4周。治疗组中瘙痒改善的患者比例较对照组更多。报告的不良反应包括冷感、烧灼感和瘙痒，无重度不良反应发生。
四、 瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）拮抗剂
TRPV1是一种非选择性阳离子通道，表达于感觉神经纤维、角质形成细胞、肥大细胞等，可被内源性香草酸和辣椒素等外源物质激活，而促进多种瘙痒介质的释放。
PAC-14028 （C21H22F5N3O3S）是一种新型外用选择性TRPV1拮抗剂，通过抑制P物质等神经肽的释放、改善皮肤屏障等方式发挥抗瘙痒效应。一项Ⅱb期多中心RCT（NCT02757729）对中重度AD患者分别外用0.1%、0.3%和1.0%的PAC-14028乳膏和安慰剂治疗8周，和安慰剂组相比，治疗组患者的瘙痒VAS评分均有下降，其中1.0%治疗组VAS评分降低明显，仅个别患者出现轻中度不良反应。
五、IL-31受体拮抗剂
IL-31是Th2相关细胞因子，通过与表达于脊髓背根神经节、角质形成细胞等的二聚体受体（IL-31受体A/抑瘤素M受体）结合，在炎症反应和瘙痒形成等方面发挥作用。
nemolizumab（CIM331）是一种拮抗IL-31受体A的人源化单克隆抗体。一项Ⅱ期RCT纳入264例中重度AD患者，分别应用0.1、0.5、2.0 mg/kg nemolizumab（每4周1次皮下注射）或2.0 mg/kg nemolizumab（每8周1次皮下注射）及安慰剂对照。治疗组的瘙痒均出现改善，以0.5 mg/kg组改善最明显。该药不良反应发生率低，部分患者出现AD加重、上呼吸道感染、鼻咽炎、外周水肿、血肌酐升高及注射部位反应。
六、阿片受体拮抗剂与激动剂
阿片系统失衡参与瘙痒的发病。nalfurafine是一种选择性κ受体激动剂，一项纳入318例伴顽固瘙痒的慢性肝病患者的Ⅲ期多中心RCT显示，和安慰剂组相比，2.5 μg/d和5 μg/d nalfurafine组的瘙痒VAS评分改善均具有统计学意义，主要不良反应包括多尿、嗜睡、失眠和便秘。纳布啡是一种新型阿片受体激动拮抗剂，拮抗μ受体，同时激动κ受体。一项纳入373例尿毒症瘙痒者的Ⅱ/Ⅲ期多中心RCT中，分别予患者纳布啡缓释片120 mg、60 mg或安慰剂每日2次口服，治疗8周后120 mg治疗组NRS评分改善，差异有统计学意义。不良反应包括恶心、呕吐、嗜睡和眩晕。
临床上不乏对瘙痒传统治疗抵抗的患者，近年来研制出的针对参与瘙痒信号传导分子的新型药物，包括小分子药物及生物制剂，疗效及安全性得到了临床试验的验证，为瘙痒患者提供了更多的治疗选择。但这些药物长期应用的安全性及有效性仍需更长的随访时间和更大的样本量来进一步验证。
参考文献：
郭澜 晋红中
中国医学科学院、北京协和医学院北京协和医院皮肤科 疑难重症及罕见病国家重点实验室 国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心，北京 100730
【引用本文】 郭澜，晋红中. 治疗瘙痒的小分子/生物制剂药物研究进展[J]．中华皮肤科杂志，2023, e20210582. doi：10.35541/cjd.20210582
