原创 HowardWang王律师 | 美药专利法观察
今天介绍2023年8月22日美国联邦巡回上诉法院的Sun Pharma. v. Incyte案的判决。此案涉及上诉原告关于药品ruxolitinib氘代化合物的专利9249149，美国专利局复审委员会PTAB判相关的权利要求因显而易见而无效，上诉法院维持该判决。
Ruxolitinib是一个JAK1/JAK2拮抗剂，是Incyte/Pfizer的重磅上市产品（包括片剂和软膏），用于治疗骨髓纤维化，真性红细胞增多症及特应性皮炎和白癜风等一系列免疫性病症。
149专利针对的是ruxolitinib的氘代化合物，特别包括Sun Pharma 的CTP-543亦称为deurolitinib用于治疗斑秃脱发的产品。该产品由Concert开发，目前处于FDA评审阶段，FDA已授予此申请突破性疗法和快速通道的资格，可谓一明星产品。2023年1月Sun花费5.76亿美元收购了Concert及CTP-543。氘代是指化合物中部分或全部氢原子被同位素氘取代，这种取代可能改变一个药品分子的药代动力学如吸收，代谢等的特性。149 专利的权利要求1针对的是如下的氘代化合物结构(Y2-Y10均可为氘)：
Incyte提出的IPR无效审查主要针对权利要求7包括的三个化合物，其中的十氘代化合物为CTP-543:
Incyte提出的IPR无效审查基于三项已知文献：Rodgers, Shiling 和Concert Backgounder。Rodgers披露了包括ruxolitinib的化合物结构。Shiling 披露了ruxolitinib作为JAK1/JAK2拮抗剂和其主要通过Y2 和Y3位置的代谢机理。Concert Backgounder则是149专利的原专利权人Concert发表的市场宣传材料，披露了采用氘代方式改变化合物的药代动力学特性获得新药的方法。
PTAB和上诉法院关于显而易见的意见采用了针对化合物专利的两步分析。第一步采用已知的ruxolitinib作为先导化合物没有争议。第二步关于对先导化合物的结构改变的分析有三个方面，首先是否有动机改变ruxolitinib的药代动力学；其次是否有动机对作特定的氘取代；最后是否有合理的成功预期。对于这三点PTAB和上诉法院基于已知文献和专家证词都拒绝了专利权人Sun的争辩。另外Sun提出unexpected results and long-felt need作为显而易见的反驳。对于前者，上诉法院同意PTAB的判断，既Sun提出的药代动力学特征的改变仅仅是程度而不是质的改变(“a difference in degree and not in kind”)。对于long-felt need，上诉法院也同意PTAB的判断，指出尽管FDA已授予CTP-543突破性疗法和快速通道的资格，但尚未给与上市批准，因此尚不能证明它满足了long-felt need。
一直以来时不时总有朋友聊到氘代药品的专利问题，我本人对氘代改进化合物的创造性持有怀疑。这个案例显示在已知文献有足够披露的情况下，氘代化合物专利的有效性有相当风险。另外有意思的是常见的是仿制药公司去无效原研公司的专利，而这里是Sun/Concert想从Incyte的产品中做出“新产品”，Incyte不乐意而将Sun的专利无效。对于Sun/Concert的CTP-543“新药”而言，即使获得FDA的上市批准，很可能产品上市会受到Incyte的ruxolitinib的专利的限制，而失去自身的氘代化合物专利保护可能会对其产品的市场垄断和对后续仿制药的限制有重大影响。
作者简介：王华律师(Howard Wang)拥有十五年的美国律师执业经验，现在Windels Marx律所任特别顾问律师，主要提供美国专利法尤其制药，Hatch-Waxman，化学，医疗器械等领域的专利诉讼和咨询服务。王律师从美国Illinois大学(UIUC)法学院毕业获法学博士学位，之前在中国科大，美国匹兹堡大学和耶鲁大学学习获得化学学士，硕士学位，并曾在美国施贵宝公司从事药物化学工艺开发研究。有关美国专利法的问题欢迎随时联系王律师（微信号hhowardwang）咨询讨论。
